Perdarahan Kontak

SKENARIO Wanita 45 tahun, datang dengan keluhan keluar darah dari jalan lahir sedikit-sedikit yang dialami terutama setelah berhubungan dengan suami, sebelumnya penderita sering mengalami keputihan yang berbau. Key word
•    Wanita, 45 tahun
•    Perdarahan pasca coitus
•    Riwayat keputihan berbau

Pertanyaan
1.    Jelaskam Anatomi & histologi organ genitalia!
2.    Jelaskan Patomekanisme gejala dari skenario!
3.    Jelaskan DD pada scenario!
JAWABAN
1.    Anatomi & histologi organ genitalia
Keluhan yang dialami oleh pasien erat kaitannya dengan sekret yang sekret lendir yang
dihasilkan oleh organ vagina dan cervix uterus. Adapun anatomi dan fisiologinya adalah
sebagai berikut:

Vagina
Secara anatomis vagina memiliki 3 lapisan yakni lapisan mukosa, muskularis dan adventisia. Mukosa pada vagina berikatan kuat dengan lapisan muskularis. Di lapisan epithelial mukosa terdapat 2 lipatan utama longitudinal. Salah satunya di anterior sedangkan sisanya di posterior. Masing-masing lipatan ini membentuk lipatan-lipatan yang lebih kecil yang meluas secara transversal pada vagina dengan kedalaman lipatan yang berbeda-beda. Lipatan-liptaan ini berkembang baik ketika seorang wanita belum pernah melahirkan.
Secara histologis, epitel yang terdapat pada vagina adalah epitel squamosa tidak bertanduk. Setelah masa pubertas, epitel pada vagina mengalami penebalan dan kaya akan glikogen. Tidak seperti mamalia lain, epitel vagina pada manusia tidak mengalami perubahan secara signifikan selama siklus menstruasi. Tapi yang mengalami perubahan hanyalah kadar glikogen yang meningkat pada masa setelah ovulasi dan berkurang pada saat akhir masa siklus.
Produksi glikogen pada epitel vagina dipengaruhi oleh estrogen. Hormon ini menstimulasi epitel vagina sehingga dapat memproduksi dan menyimpan glikogen dalam jumlah yang besar, yang kemudian dilepaskan pada lumen vagina untuk membasahi daerah sekitarnya. Secara alami, flora normal vagina akan memetabolisme glikogen membentuk asam laktat yang bertanggung jawab dalam merendahkan suasana pH vagina, terutama saat pertengahan siklus menstruasi. Suasana asam ini sangat berperan dalam mencegah invasi bakteri patologis.


Cervix Uterus
Cervix uterus merupakan bagian yang menghubungkan vagina dengan tuba tuerina melalui ostium external canalis cervicalis yang dilapisi oleh membran mucosa yang disebut endocervix. Bagian ini mengandung mucus yang disekresikan oleh kelenjar tubular yang dilapisi oleh epitel kolumner dan dipenuhi oleh sel silia.
Aktivitas sekresi kelenjar pada endocervix diregulasi oleh estrogen dan mencapai jumlah maximal pada masa ovulasi. Fungsi sekret endocervicalis adalah memberi lubrikasi selama hubungan seksual terjadi dan berperan sebagai sawar yang melindungi dari invasi bakteri.
Selama ovulasi, mukus pada cervix menjadi lebih encer, berair dan pHnya lebih alkali disbanding sebelumnya, kondisi ini dibuat sedemikian rupa agar dapat mendukung migrasi sperma. Selain itu terjadi pula peningkatan jumlah ion dalam mukus sehingga terbentuk kristal – kristal yang menyerupai pakis. Secara klinis, hal ini dapat digunakan sebagai pendeteksi saat yang tepat untuk melakukan fertilisasi.Setelah masa ovulasi, mukus cervix menjadi lebih kental dan asam.
Ada sejumlah flora normal pada vagina dan cervix, namun yang paling sering ditemui adalah Lactobacillus acidophilus. Bakteri ini mampu memproduksi asam laktat dengan jalan memecahkan glikogen yang berasal dari sekret vagina dan cervix. Asam laktat ini membentuk semacam lapisan asam (pH 3,0), yang dapat mencegah proliferasi bakteri patologis. Jadi secara umum, keputihan merupakan hal yang fisiologis. Namun kondisinya dapat berubah menjadi patologis ketika jumlah bakteri yang menginvasi traktus genitalia meningkat ataupun karena penurunan daya tahan tubuh pejamu.

2.    Patomekanisme gejala dari skenario

Patomekanisme keputihan berbau
Awalnya didahului oleh pertumbuhan mikroorganisme anaerobik yang berlebihan disertai produksi enzim proteolitik yang berperan dalam pelepasan produk biologik seperti poliamina. Produksi zat ini menyebabkan transudasi cairan vagina dan eksfoliasi sel epitel yang menyebabkan sekret vagina. Bau amis pada keputihan berasal dari poliamina.
Perdarahan kontak
Pendarahan kontak dapat didefinisikan sebagai perdarahan rahim abnormal tanpa penyebab organik (sesuai dengan fisiologi organ) yang terjadi pada saat coitus atau pasca coitus. Dengan kata lain, perdarahan tersebut terjadi disebabkan oleh faktor-faktor yang dapat menyebabkan disfungsional dari organ itu sendiri, seperti kanker, tumor, polip, dan lain-lain. Pada suatu waktu, seorang wanita dapat mengalami perdarahan rahim yang abnormal, kejadian ini berkaitan dengan pekerjaan, masalah di rumah tangga, dan kehidupan seksual.
Mekanisme dari perdarahan kontak berhubungan dengan faktor penyebabnya. Umumnya sangat berhubungan dengan sifat epitel dari jalan lahir. Seperti adanya erosi pada serviks dan Ca Serviks yang menyebabkan dinding dari serviks menjadi lebih tipis sehingga jika coitus terjadi, dapat menyebabkan perlukaan dan menyebakan perdarahan. Salah satu diagnosis yang dapat membedakan antara perdarahan kontak dan fisiologis adalah dari gejala klinisnya.
Umumnya, perdarahan fisiologis terjadi pada masa-masa tertentu sesuai dengan kondisi dari penderita, seperti masa menstruasi. Sedangkan perdarahan kontak ini juga dapat terjadi dalam keadaan tertentu yang berhubungan dengn gangguan dari struktur pada jalan lahir.

Beberapa penyebab dari perdarahan kontak adalah :
1. Cedera pada vulva atau vagina
2. Penganiayaan seksual
3. Peradangan vagina
4. Infeksi rahim
5. Kelainan darah yang menyebabkan pembekuan abnormal (misalnya leukemia atau trombositopenia)
6. Tumor jinak maupun tumor ganas (misalnya fibre oid, kista, adenomiosis)

3.    DD pada scenario
Kanker Serviks
Pengertian kanker serviks dan penyebabnya
Kanker serviks adalah tumor ganas primer yang berasal dari metaplasia epitel di daerah skuamokolumner junction yaitu daerah peralihan mukosa vagina dan mukosa kanalis servikalis. Kanker serviks merupakan kanker yang terjadi pada serviks atau leher rahim, suatu daerah pada organ reproduksi wanita yang merupakan pintu masuk ke arah rahim, letaknya antara rahim (uterus) dan liang senggama atau vagina. Kanker leher rahim biasanya menyerang wanita berusia 35-55 tahun. Sebanyak 90% dari kanker leher rahim berasal dari sel skuamosa yang melapisi serviks dan 10% sisanya berasal dari sel kelenjar penghasil lendir pada saluran servikal yang menuju ke rahim.
Kanker seviks uteri adalah tumor ganas primer yang berasal dari sel epitel skuamosa. Sebelum terjadinya kanker, akan didahului oleh keadaan yang disebut lesi prakanker atau neoplasia intraepitel serviks (NIS). Penyebab utama kanker leher rahim adalah infeksi Human Papilloma Virus (HPV). Saat ini terdapat 138 jenis HPV yang sudah dapat teridentifikasi yang 40 di antaranya dapat ditularkan lewat hubungan seksual. Beberapa tipe HPV virus risiko rendah jarang menimbulkan kanker, sedangkan tipe yang lain bersifat virus risiko tinggi. Baik tipe risiko tinggi maupun tipe risiko rendah dapat menyebabkan pertumbuhan abnormal pada sel tetapi pada umumnya hanya HPV tipe risiko tinggi yang dapat memicu kanker. Virus HPV risiko tinggi yang dapat ditularkan melalui hubungan seksual adalah tipe 7,16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 69, dan mungkin masih terdapat beberapa tipe yang lain. Beberapa penelitian mengemukakan bahwa lebih dari 90% kanker leher rahim disebabkan oleh tipe 16 dan 18. Yang membedakan antara HPV risiko tinggi dengan HPV risiko rendah adalah satu asam amino saja. Asam amino tersebut adalah aspartat pada HPV risiko tinggi dan glisin pada HPV risiko rendah dan sedang (Gastout et al, 1996). Dari kedua tipe ini HPV 16 sendiri menyebabkan lebih dari 50% kanker leher rahim. Seseorang yang sudah terkena infeksi HPV 16 memiliki resiko kemungkinan terkena kanker leher rahim sebesar 5%. Dinyatakan pula bahwa tidak terdapat perbedaan probabilitas terjadinya kanker serviks pada infeksi HPV-16 dan infeksi HPV-18 baik secara sendiri-sendiri maupun bersamaan (Bosch et al, 2002). Akan tetapi sifat onkogenik HPV-18 lebih tinggi daripada HPV-16 yang dibuktikan pada sel kultur dimana transformasi HPV-18 adalah 5 kali lebih besar dibandingkan dengan HPV-16. Selain itu, didapatkan pula bahwa respon imun pada HPV-18 dapat meningkatkan virulensi virus dimana mekanismenya belum jelas. HPV-16 berhubungan dengan skuamous cell carcinoma serviks sedangkan HPV-18 berhubungan dengan adenocarcinoma serviks. Prognosis dari adenocarcinoma kanker serviks lebih buruk dibandingkan squamous cell carcinoma. Peran infeksi HPV sebagai faktor risiko mayor kanker serviks telah mendekati kesepakatan, tanpa mengecilkan arti faktor risiko minor seperti umur, paritas, aktivitas seksual dini/prilaku seksual, dan meroko, pil kontrasepsi, genetik, infeksi virus lain dan beberapa infeksi kronis lain pada serviks seperti klamidia trakomatis dan HSV-2 (Hacker, 2000).

Menurut Diananda (2007), faktor yang mempengaruhi kanker serviks yaitu :
• Usia > 35 tahun mempunyai risiko tinggi terhadap kanker leher rahim. Semakin tua usia seseorang, maka semakin meningkat risiko terjadinya kanker laher rahim. Meningkatnya risiko kanker leher rahim pada usia lanjut merupakan gabungan dari meningkatnya dan bertambah lamanya waktu pemaparan terhadap karsinogen serta makin melemahnya sistem kekebalan tubuh akibat usia.

• Usia pertama kali menikah. Menikah pada usia kurang 20 tahun dianggap terlalu muda untuk melakukan hubungan seksual dan berisiko terkena kanker leher rahim 10-12 kali lebih besar daripada mereka yang menikah pada usia > 20 tahun. Hubungan seks idealnya dilakukan setelah seorang wanita benar-benar matang. Ukuran kematangan bukan hanya dilihat dari sudah menstruasi atau belum. Kematangan juga bergantung pada sel-sel mukosa yang terdapat di selaput kulit bagian dalam rongga tubuh. Umumnya sel-sel mukosa baru matang setelah wanita berusia 20 tahun ke atas. Jadi, seorang wanita yang menjalin hubungan seks pada usia remaja, paling rawan bila dilakukan di bawah usia 16 tahun. Hal ini berkaitan dengan kematangan sel-sel mukosa pada serviks. Pada usia muda, sel-sel mukosa pada serviks belum matang. Artinya, masih rentan terhadap rangsangan sehingga tidak siap menerima rangsangan dari luar termasuk zat-zat kimia yang dibawa sperma. Karena masih rentan, sel-sel mukosa bisa berubah sifat menjadi kanker. Sifat sel kanker selalu berubah setiap saat yaitu mati dan tumbuh lagi. Dengan adanya rangsangan, sel bisa tumbuh lebih banyak dari sel yang mati, sehingga perubahannya tidak seimbang lagi. Kelebihan sel ini akhirnya bisa berubah sifat menjadi sel kanker. Lain halnya bila hubungan seks dilakukan pada usia di atas 20 tahun, dimana sel-sel mukosa tidak lagi terlalu rentan terhadap perubahan.

• Wanita dengan aktivitas seksual yang tinggi, dan sering berganti-ganti pasangan. Berganti-ganti pasangan akan memungkinkan tertularnya penyakit kelamin, salah satunya Human Papilloma Virus (HPV). Virus ini akan mengubah sel-sel di permukaan mukosa hingga membelah menjadi lebih banyak sehingga tidak terkendali sehingga menjadi kanker.

• Penggunaan antiseptik. Kebiasaan pencucian vagina dengan menggunakan obat-obatan antiseptik maupun deodoran akan mengakibatkan iritasi di serviks yang merangsang terjadinya kanker.

• Wanita yang merokok. Wanita perokok memiliki risiko 2 kali lebih besar terkena kanker serviks dibandingkan dengan wanita yang tidak merokok. Penelitian menunjukkan, lendir serviks pada wanita perokok mengandung nikotin dan zat-zat lainnya yang ada di dalam rokok. Zat-zat tersebut akan menurunkan daya tahan serviks di samping meropakan ko-karsinogen infeksi virus. Nikotin, mempermudah semua selaput lendir sel-sel tubuh bereaksi atau menjadi terangsang, baik pada mukosa tenggorokan, paru-paru maupun serviks. Namun tidak diketahui dengan pasti berapa banyak jumlah nikotin yang dikonsumsi yang bisa menyebabkan kanker leher rahim.

• Riwayat penyakit kelamin seperti kutil genitalia. Wanita yang terkena penyakit akibat hubungan seksual berisiko terkena virus HPV, karena virus HPV diduga sebagai penyebab utama terjadinya kanker leher rahim sehingga wanita yang mempunyai riwayat penyakit kelamin berisiko terkena kanker leher rahim.

• Paritas (jumlah kelahiran). Semakin tinggi risiko pada wanita dengan banyak anak, apalagi dengan jarak persalinan yang terlalu pendek. Dari berbagai literatur yang ada, seorang perempuan yang sering melahirkan (banyak anak) termasuk golongan risiko tinggi untuk terkena penyakit kanker leher rahim. Dengan seringnya seorang ibu melahirkan, maka akan berdampak pada seringnya terjadi perlukaan di organ reproduksinya yang akhirnya dampak dari luka tersebut akan memudahkan timbulnya Human Papilloma Virus (HPV) sebagai penyebab terjadinya penyakit kanker leher rahim.

• Penggunaan kontrasepsi oral dalam jangka waktu lama. Penggunaan kontrasepsi oral yang dipakai dalam jangka lama yaitu lebih dari 4 tahun dapat meningkatkan risiko kanker leher rahim 1,5-2,5 kali. Kontrasepsi oral mungkin dapat meningkatkan risiko kanker leher rahim karena jaringan leher rahim merupakan salah satu sasaran yang disukai oleh hormon steroid perempuan. Hingga tahun 2004, telah dilakukan studi epidemiologis tentang hubungan antara kanker leher rahim dan penggunaan kontrasepsi oral. Meskipun demikian, efek penggunaan kontrasepsi oral terhadap risiko kanker leher rahim masih kontroversional. Sebagai contoh, penelitian yang dilakukan oleh Khasbiyah (2004) dengan menggunakan studi kasus kontrol. Hasil studi tidak menemukan adanya peningkatan risiko pada perempuan pengguna atau mantan pengguna kontrasepsi oral karena hasil penelitian tidak memperlihatkan hubungan dengan nilai p>0,05.

Klasifikasi stadium kanker serviks
Penentuan tahapan klinis penting dalam memperkirakan penyebaran penyakit, membantu prognosis rencana tindakan, dan memberikan arti perbandingan dari metode terapi. Tahapan stadium klinis yang dipakai sekarang ialah pembagian yang ditentukan oleh The International Federation Of Gynecologi And Obstetric (FIGO) tahun 1976. Pembagian ini didasarkan atas pemeriksaan klinik, radiologi, suktase endoserviks dan biopsi. Tahapan –tahapan tersebut yaitu : a. Karsinoma pre invasif b. Karsinoma in-situ, karsinoma intraepitel c. Kasinoma invasive Tabel 2.1. Stadium kanker serviks menurut klasifikasi FIGO (Wiknyosastro (1997) .

Patofisiologi kanker serviks
Karsinoma serviks adalah penyakit yang progresif, mulai dengan intraepitel, berubah menjadi neoplastik, dan akhirnya menjadi kanker serviks setelah 10 tahun atau lebih. Secara histopatologi lesi pre invasif biasanya berkembang melalui beberapa stadium displasia (ringan, sedang dan berat) menjadi karsinoma insitu dan akhirnya invasif. Berdasarkan karsinogenesis umum, proses perubahan menjadi kanker diakibatkan oleh adanya mutasi gen pengendali siklus sel. Gen pengendali tersebut adalah onkogen, tumor supresor gene, dan repair genes. Onkogen dan tumor supresor gen mempunyai efek yang berlawanan dalam karsinogenesis, dimana onkogen memperantarai timbulnya transformasi maligna, sedangkan tumor supresor gen akan menghambat perkembangan tumor yang diatur oleh gen yang terlibat dalam pertumbuhan sel. Meskipun kanker invasive berkembang melalui perubahan intraepitel, tidak semua perubahan ini progres menjadi invasif. Lesi preinvasif akan mengalami regresi secara spontan sebanyak 3 -35%.
Bentuk ringan (displasia ringan dan sedang) mempunyai angka regresi yang tinggi. Waktu yang diperlukan dari displasia menjadi karsinoma insitu (KIS) berkisar antara 1 – 7 tahun, sedangkan waktu yang diperlukan dari karsinoma insitu menjadi invasif adalah 3 – 20 tahun (TIM FKUI, 1992). Proses perkembangan kanker serviks berlangsung lambat, diawali adanya perubahan displasia yang perlahan-lahan menjadi progresif. Displasia ini dapat muncul bila ada aktivitas regenerasi epitel yang meningkat misalnya akibat trauma mekanik atau kimiawi, infeksi virus atau bakteri dan gangguan keseimbangan hormon. Dalam jangka waktu 7 – 10 tahun perkembangan tersebut menjadi bentuk preinvasif berkembang menjadi invasif pada stroma serviks dengan adanya proses keganasan. Perluasan lesi di serviks dapat menimbulkan luka, pertumbuhan yang eksofitik atau dapat berinfiltrasi ke kanalis serviks. Lesi dapat meluas ke forniks, jaringan pada serviks, parametria dan akhirnya dapat menginvasi ke rektum dan atau vesika urinaria. Virus DNA ini menyerang epitel permukaan serviks pada sel basal zona transformasi, dibantu oleh faktor risiko lain mengakibatkan perubahan gen pada molekul vital yang tidak dapat diperbaiki, menetap, dan kehilangan sifat serta kontrol pertumbuhan sel normal sehingga terjadi keganasan (Suryohudoyo, 1998; Debbie, 1998). Berbagai jenis protein diekspresikan oleh HPV yang pada dasarnya merupakan pendukung siklus hidup alami virus tersebut. Protein tersebut adalah E1, E2, E4, E5, E6, dan E7 yang merupakan segmen open reading frame (ORF). Di tingkat seluler, infeksi HPV pada fase laten bersifat epigenetic. Pada infeksi fase laten, terjadi terjadi ekspresi E1 dan E2 yang menstimulus ekspresi terutama terutama L1 selain L2 yang berfungsi pada replikasi dan perakitan virus baru. Virus baru tersebut menginfeksi kembali sel epitel serviks. Di samping itu, pada infeksi fase laten ini muncul reaksi imun tipe lambat dengan terbentuknya antibodi E1 dan E2 yang mengakibatkan penurunan ekspresi E1 dan E2. Penurunan ekspresi E1 dan E2 dan jumlah HPV lebih dari ± 50.000 virion per sel dapat mendorong terjadinya integrasi antara DNA virus dengan DNA sel penjamu untuk kemudian infeksi HPV memasuki fase aktif (Djoerban, 2000). Ekspresi E1 dan E2 rendah hilang pada pos integrasi ini menstimulus ekspresi onkoprotein E6 dan E7. Selain itu, dalam karsinogenesis kanker serviks terinfeksi HPV, protein 53 (p53) sebagai supresor tumor diduga paling banyak berperan. Fungsi p53 wild type sebagai negative control cell cycle dan guardian of genom mengalami degradasi karena membentuk kompleks p53-E6 atau mutasi p53. Kompleks p53-E6 dan p53 mutan adalah stabil, sedangkan p53 wild type adalah labil dan hanya bertahan 20-30 menit.
Apabila terjadi degradasi fungsi p53 maka proses karsinogenesis berjalan tanpa kontrol oleh p53. Oleh karena itu, p53 juga dapat dipakai sebagai indikator prognosis molekuler untuk menilai baik perkembangan lesi pre-kanker maupun keberhasilan terapi kanker serviks (Kaufman et al, 2000). Dengan demikian dapatlah diasumsikan bahwa pada kanker serviks terinfeksi HPV terjadi peningkatan kompleks p53-E6. Dengan pernyataan lain, terjadi penurunan p53 pada kanker serviks terinfeksi HPV. Dan, seharusnya p53 dapat dipakai indikator molekuler untuk menentukan prognosis kanker serviks. Bila pembuluh limfe terkena invasi, kanker dapat menyebar ke pembuluh getah bening pada servikal dan parametria, kelenjar getah bening obtupator, iliaka eksterna dan kelenjar getah bening hipogastrika. Dari sini tumor menyebar ke kelenjar getah bening iliaka komunis dan pada aorta. Secara hematogen, tempat penyebaran terutama adalah paru-paru, kelenjar getah bening mediastinum dan supravesikuler, tulang, hepar, empedu, pankreas dan otak (Prayetni, 1997).

Gejala klinis kanker serviks
Menurut Dalimartha (2004), gejala kanker serviks pada kondisi pra-kanker ditandai dengan Fluor albus (keputihan) merupakan gejala yang sering ditemukan getah yang keluar dari vagina ini makin lama akan berbau busuk akibat infeksi dan nekrosis jaringan. Dalam hal demikian, pertumbuhan tumor menjadi ulseratif. Perdarahan yang dialami segera setelah bersenggama (disebut sebagai perdarahan kontak) merupakan gejala karsinoma serviks (75 -80%). Pada tahap awal, terjadinya kanker serviks tidak ada gejala-gejala khusus. Biasanya timbul gejala berupa ketidak teraturannya siklus haid, amenorhea, hipermenorhea, dan penyaluran sekret vagina yang sering atau perdarahan intermenstrual, post koitus serta latihan berat. Perdarahan yang khas terjadi pada penyakit ini yaitu darah yang keluar berbentuk mukoid.
Nyeri dirasakan dapat menjalar ke ekstermitas bagian bawah dari daerah lumbal. Pada tahap lanjut, gejala yang mungkin dan biasa timbul lebih bervariasi, sekret dari vagina berwarna kuning, berbau dan terjadinya iritasi vagina serta mukosa vulva. Perdarahan pervagina akan makin sering terjadi dan nyeri makin progresif. Menurut Baird (1991) tidak ada tanda-tanda khusus yang terjadi pada klien kanker serviks. Perdarahan setelah koitus atau pemeriksaan dalam (vaginal toussea) merupakan gejala yang sering terjadi. Karakteristik darah yang keluar berwarna merah terang dapat bervariasi dari yang cair sampai menggumpal. Gejala lebih lanjut meliputi nyeri yang menjalar sampai kaki, hematuria dan gagal ginjal dapat terjadi karena obstruksi ureter. Perdarahan rektum dapat terjadi karena penyebaran sel kanker yang juga merupakan gejala penyakit lanjut. Pada pemeriksaan Pap Smear ditemukannya sel-sel abnormal di bagian bawah serviks yang dapat dideteksi melalui, atau yang baru-baru ini disosialisasikan yaitu dengan Inspeksi Visual dengan Asam Asetat. Sering kali kanker serviks tidak menimbulkan gejala. Namun bila sudah berkembang menjadi kanker serviks, barulah muncul gejala-gejala seperti pendarahan serta keputihan pada vagina yang tidak normal, sakit saat buang air kecil dan rasa sakit saat berhubungan seksual (Wiknjosastro, 1997).

Diagnosis kanker serviks
Stadium klinik seharusnya tidak berubah setelah beberapa kali pemeriksaan. Apabila ada keraguan pada stadiumnya maka stadium yang lebih dini dianjurkan. Pemeriksaan berikut dianjurkan untuk membantu penegakkan diagnosis seperti palpasi, inspeksi, kolposkopi, kuretase endoserviks, histeroskopi, sistoskopi, proktoskopi, intravenous urography, dan pemeriksaan X-ray untuk paru-paru dan tulang. Kecurigaan infiltrasi pada kandung kemih dan saluran pencernaan sebaiknya dipastikan dengan biopsi. Konisasi dan amputasi serviks dapat dilakukan untuk pemeriksaan klinis. Interpretasi dari limfangografi, arteriografi, venografi, laparoskopi, ultrasonografi, CT scan dan MRI sampai saat ini belum dapat digunakan secara baik untuk staging karsinoma atau deteksi penyebaran karsinoma karena hasilnya yang sangat subyektif. Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala dan hasil pemeriksaan sebagai berikut (Suharto, 2007) :
1. Pemeriksaan pap smear

Pemeriksaan ini dilakukan untuk mendeteksi sel kanker lebih awal pada pasien yang tidak memberikan keluhan. Sel kanker dapat diketahui pada sekret yang diambil dari porsi serviks. Pemeriksaan ini harus mulai dilakukan pada wanita usia 18 tahun atau ketika telah melakukan aktivitas seksual sebelum itu. Setelah tiga kali hasil pemeriksaan pap smear setiap tiga tahun sekali sampai usia 65 tahun. Pap smear dapat mendeteksi sampai 90% kasus kanker leher rahim secara akurat dan dengan biaya yang tidak mahal, akibatnya angka kematian akibat kanker leher rahim pun menurun sampai lebih dari 50%. Setiap wanita yang telah aktif secara seksual sebaiknya menjalani pap smear secara teratur yaitu 1 kali setiap tahun. Apabila selama 3 kali berturut-turut menunjukkan hasil pemeriksaan yang normal, maka pemeriksaan pap smear bisa dilakukan setiap 2 atau 3 tahun sekali. Hasil pemeriksaan pap smear adalah sebagai berikut (Prayetni,1999): a. Normal. b. Displasia ringan (perubahan dini yang belum bersifat ganas). c. Displasia berat (perubahan lanjut yang belum bersifat ganas). d. Karsinoma in situ (kanker terbatas pada lapisan serviks paling luar). e. Kanker invasif (kanker telah menyebar ke lapisan serviks yang lebih dalam atau ke organ tubuh lainnya). Tabel 2.2. Kategorisasi diagnosis deskriptif Pap smear berdasarkan sistem Bethesda 2.Pemeriksaan DNA HPV
Pemeriksaan ini dimasukkan pada skrining bersama-sama dengan Pap’s smear untuk wanita dengan usia di atas 30 tahun. Penelitian dalam skala besar mendapatkan bahwa Pap’s smear negatif disertai DNA HPV yang negatif mengindikasikan tidak akan ada CIN 3 sebanyak hampir 100%. Kombinasi pemeriksaan ini dianjurkan untuk wanita dengan umur diatas 30 tahun karena prevalensi infeksi HPV menurun sejalan dengan waktu. Infeksi HPV pada usia 29 tahun atau lebih dengan ASCUS hanya 31,2% sementara infeksi ini meningkat sampai 65% pada usia 28 tahun atau lebih muda. Walaupun infeksi ini sangat sering pada wanita muda yang aktif secara seksual tetapi nantinya akan mereda seiring dengan waktu. Sehingga, deteksi DNA HPV yang positif yang ditentukan kemudian lebih dianggap sebagai HPV yang persisten. Apabila hal ini dialami pada wanita dengan usia yang lebih tua maka akan terjadi peningkatan risiko kanker serviks. 3. Biopsi Biopsi dilakukan jika pada pemeriksaan panggul tampak suatu pertumbuhan atau luka pada serviks, atau jika hasil pemeriksaan pap smear menunjukkan suatu abnormalitas atau kanker. Biopsi ini dilakukan untuk melengkapi hasil pap smear. Teknik yang biasa dilakukan adalah punch biopsy yang tidak memerlukan anestesi dan teknik cone biopsy yang menggunakan anestesi. Biopsi dilakukan untuk mengetahui kelainan yang ada pada serviks. Jaringan yang diambil dari daerah bawah kanal servikal. Hasil biopsi akan memperjelas apakah yang terjadi itu kanker invasif atau hanya tumor saja (Prayetni, 1997). 4. Kolposkopi (pemeriksaan serviks dengan lensa pembesar) Kolposkopi dilakukan untuk melihat daerah yang terkena proses metaplasia. Pemeriksaan ini kurang efisien dibandingkan dengan pap smear, karena kolposkopi memerlukan keterampilan dan kemampuan kolposkopis dalam mengetes darah yang abnormal (Prayetni, 1997). 5. Tes Schiller Pada pemeriksaan ini serviks diolesi dengan larutan yodium. Pada serviks normal akan membentuk bayangan yang terjadi pada sel epitel serviks karena adanya glikogen. Sedangkan pada sel epitel serviks yang mengandung kanker akan menunjukkan warna yang tidak berubah karena tidak ada glikogen ( Prayetni, 1997). 6. Radiologi a) Pelvik limphangiografi, yang dapat menunjukkan adanya gangguan pada saluran pelvik atau peroartik limfe.

b) Pemeriksaan intravena urografi, yang dilakukan pada kanker serviks tahap lanjut, yang dapat menunjukkan adanya obstruksi pada ureter terminal. Pemeriksaan radiologi direkomendasikan untuk mengevaluasi kandung kemih dan rektum yang meliputi sitoskopi, pielogram intravena (IVP), enema barium, dan sigmoidoskopi. Magnetic Resonance Imaging (MRI) atau scan CT abdomen / pelvis digunakan untuk menilai penyebaran lokal dari tumor dan / atau terkenanya nodus limpa regional (Gale & charette, 1999).

Pencegahan kanker serviks
Sebagian besar kanker dapat dicegah dengan kebiasaan hidup sehat dan menghindari faktor- faktor penyebab kanker meliputi (Dalimartha, 2004) :
1. Menghindari berbagai faktor risiko, yaitu hubungan seks pada usia muda, pernikahan pada usia muda, dan berganti-ganti pasangan seks. Wanita yang berhubungan seksual dibawah usia 20 tahun serta sering berganti pasangan beresiko tinggi terkena infeksi. Namun hal ini tak menutup kemungkinan akan terjadi pada wanita yang telah setia pada satu pasangan saja.

2. Wanita usia di atas 25 tahun, telah menikah, dan sudah mempunyai anak perlu melakukan pemeriksaan pap smear setahun sekali atau menurut petunjuk dokter. Pemeriksaan Pap smear adalah cara untuk mendeteksi dini kanker serviks. Pemeriksaan ini dilakukan dengan cepat, tidak sakit dengan biaya yang relatif terjangkau dan hasilnya akurat. Disarankan untuk melakukan tes Pap setelah usia 25 tahun atau setelah aktif berhubungan seksual dengan frekuensi dua kali dalam setahun. Bila dua kali tes Pap berturut-turut menghasilkan negatif, maka tes Pap dapat dilakukan sekali setahun. Jika menginginkan hasil yang lebih akurat, kini ada teknik pemeriksaan terbaru untuk deteksi dini kanker leher rahim, yang dinamakan teknologi Hybrid Capture II System (HCII).

3. Pilih kontrasepsi dengan metode barrier, seperti diafragma dan kondom, karena dapat memberi perlindungan terhadap kanker leher rahim.

4.    Memperbanyak makan sayur dan buah segar. Faktor nutrisi juga dapat mengatasi masalah kanker mulut rahim. Penelitian mendapatkan hubungan yang terbalik antara konsumsi sayuran berwarna hijau tua dan kuning (banyak mengandung beta karoten atau vitamin A, vitamin C dan vitamin E) dengan kejadian neoplasia intra epithelial juga kanker serviks. Artinya semakin banyak makan sayuran berwarna hijau tua dan kuning, maka akan semakin kecil risiko untuk kena penyakit kanker mulut rahim 5. Pada pertengahan tahun 2006 telah beredar vaksin pencegah infeksi HPV tipe 16 dan 18 yang menjadi penyebab kanker serviks. Vaksin ini bekerja dengan cara meningkatkan kekebalan tubuh dan menangkap virus sebelum memasuki sel-sel serviks. Selain membentengi dari penyakit kanker serviks, vaksin ini juga bekerja ganda melindungi perempuan dari ancaman HPV tipe 6 dan 11 yang menyebabkan kutil kelamin.Yang perlu ditekankan adalah, vaksinasi ini baru efektif apabila diberikan pada perempuan yang berusia 9 sampai 26 tahun yang belum aktif secara seksual. Vaksin diberikan sebanyak 3 kali dalam jangka waktu tertentu. Dengan vaksinasi, risiko terkena kanker serviks bisa menurun hingga 75%.

Pengobatan kanker serviks
 Terapi karsinoma serviks dilakukan bila mana diagnosis telah dipastikan secara histologik dan sesudah dikerjakan perencanaan yang matang oleh tim yang sanggup melakukan rehabilitasi dan pengamatan la njutan (tim kanker / tim onkologi). Pemilihan pengobatan kanker leher rahim tergantung pada lokasi dan ukuran tumor, stadium penyakit, usia, keadaan umum penderita, dan rencana penderita untuk hamil lagi. Lesi tingkat rendah biasanya tidak memerlukan pengobatan lebih lanjut, terutama jika daerah yang abnormal seluruhnya telah diangkat pada waktu pemeriksaan biopsi. Pengobatan pada lesi prekanker bisa berupa kriosurgeri (pembekuan), kauterisasi (pembakaran, juga disebut diatermi), pembedahan laser untuk menghancurkan sel-sel yang abnormal tanpa melukai jaringan yang sehat di sekitarnya dan LEEP (loop electrosurgical excision procedure) atau konisasi (Wiknjosastro, 1997).

1. Pembedahan Pada karsinoma in situ (kanker yang terbatas pada lapisan serviks paling luar), seluruh kanker sering kali dapat diangkat dengan bantuan pisau bedah ataupun melalui LEEP (loop electrosurgical excision procedure) atau konisasi. Dengan pengobatan tersebut, penderita masih bisa memiliki anak. Karena kanker bisa kembali kambuh, dianjurkan untuk menjalani pemeriksaan ulang dan Pap smear setiap 3 bulan selama 1 tahun pertama dan selanjutnya setiap 6 bulan. Jika penderita tidak memiliki rencana untuk hamil lagi, dianjurkan untuk menjalani histerektomi. Pembedahan merupakan salah satu terapi yang bersifat kuratif maupun paliatif. Kuratif adalah tindakan yang langsung menghilangkan penyebabnya sehingga manifestasi klinik yang ditimbulkan dapat dihilangkan. Sedangkan tindakan paliatif adalah tindakan yang berarti memperbaiki keadaan penderita. Histerektomi adalah suatu tindakan pembedahan yang bertujuan untuk mengangkat uterus dan serviks (total) ataupun salah satunya (subtotal). Biasanya dilakukan pada stadium klinik IA sampai IIA (klasifikasi FIGO). Umur pasien sebaiknya sebelum menopause, atau bila keadaan umum baik, dapat juga pada pasien yang berumur kurang dari 65 tahun. Pasien juga harus bebas dari penyakit umum (resiko tinggi) seperti penyakit jantung, ginjal dan hepar. 2. Terapi penyinaran (radioterapi)
Terapi radiasi bertujuan untuk merusak sel tumor pada serviks serta mematikan parametrial dan nodus limpa pada pelvik. Kanker serviks stadium II B, III, IV sebaiknya diobati dengan radiasi. Metoda radioterapi disesuaikan dengan tujuannya yaitu tujuan pengobatan kuratif atau paliatif. Pengobatan kuratif ialah mematikan sel kanker serta sel yang telah menjalar ke sekitarnya atau bermetastasis ke kelenjar getah bening panggul, dengan tetap mempertahankan sebanyak mungkin kebutuhan jaringan sehat di sekitar seperti rektum, vesika urinaria, usus halus, ureter. Radioterapi dengan dosis kuratif hanya akan diberikan pada stadium I sampai III B. Apabila sel kanker sudah keluar ke rongga panggul, maka radioterapi hanya bersifat paliatif yang diberikan secara selektif pada stadium IV A. Terapi penyinaran efektif untuk mengobati kanker invasif yang masih terbatas pada daerah panggul. Pada radioterapi digunakan sinar berenergi tinggi untuk merusak sel-sel kanker dan menghentikan pertumbuhannya. Ada dua jenis radioterapi yaitu radiasi eksternal yaitu sinar berasal dari sebuah mesin besar dan penderita tidak perlu dirawat di rumah sakit, penyinaran biasanya dilakukan sebanyak 5 hari/minggu selama 5-6 minggu. Keduannya adalah melalui radiasi internal yaitu zat radioaktif terdapat di dalam sebuah kapsul dimasukkan langsung ke dalam serviks. Kapsul ini dibiarkan selama 1-3 hari dan selama itu penderita dirawat di rumah sakit. Pengobatan ini bisa diulang beberapa kali selama 1-2 minggu. Efek samping dari terapi penyinaran adalah iritasi rektum dan vagina, kerusakan kandung kemih dan rektum dan ovarium berhenti berfungsi (Gale & Charette, 2000). 3. Kemoterapi Kemoterapi adalah penatalaksanaan kanker dengan pemberian obat melalui infus, tablet, atau intramuskuler. Obat kemoterapi digunakan utamanya untuk membunuh sel kanker dan menghambat perkembangannya. Tujuan pengobatan kemoterapi tegantung pada jenis kanker dan fasenya saat didiag nosis. Beberapa kanker mempunyai penyembuhan yang dapat diperkirakan atau dapat sembuh dengan pengobatan kemoterapi. Dalam hal lain, pengobatan mungkin hanya diberikan untuk mencegah kanker yang kambuh, ini disebut pengobatan adjuvant. Dalam beberapa kasus, kemoterapi diberikan untuk mengontrol penyakit dalam periode waktu yang lama walaupun tidak mungkin sembuh. Jika kanker menyebar luas dan dalam fase akhir, kemoterapi digunakan sebagai paliatif untuk memberikan kualitas hidup yang lebih baik. Kemoterapi secara kombinasi telah digunakan untuk penyakit metastase karena terapi dengan agen-agen dosis tunggal belum memberikan keuntungan yang memuaskan. Contoh obat yang digunakan pada kasus kanker serviks antara lain CAP (Cyclophopamide Adrem ycin Platamin), PVB (Platamin Veble Bleomycin) dan lain –lain (Prayetni, 1997).

Prognosis kanker serviks
Prognosis kanker serviks adalah buruk. Prognosis yang buruk tersebut dihubungkan dengan 85-90 % kanker serviks terdiagnosis pada stadium invasif, stadium lanjut, bahkan stadium terminal (Suwiyoga, 2000; Nugroho, 2000). Selama ini, beberapa cara dipakai menentukan faktor prognosis adalah berdasarkan klinis dan histopatologis seperti keadaan umum, stadium, besar tumor primer, jenis sel, derajat diferensiasi Broders. Prognosis kanker serviks tergantung dari stadium penyakit. Umumnya, 5-years survival rate untuk stadium I lebih dari 90%, untuk stadium II 60-80%, stadium III kira - kira 50%, dan untuk stadium IV kurang dari 30% (Geene,1998; Kenneth, 2000).
1. Stadium 0 100 % penderita dalam stadium ini akan sembuh.
2. Stadium 1 Kanker serviks stadium I sering dibagi menjadi IA dan IB. Dari semua wanita yang terdiagnosis pada stadium IA memiliki 5-years survival rate sebesar 95%. Untuk stadium IB 5-years survival rate sebesar 70 sampai 90%. Ini tidak termasuk wanita dengan kanker pada limfonodi mereka.
3. Stadium 2 Kanker serviks stadium 2 dibagi menjadi 2, 2A dan 2B. Dari semua wanita yang terdiagnosis pada stadium 2A memiliki 5-years survival rate sebesar 70-90%. Untuk stadium 2B 5-years survival rate sebesar 60 sampai 65%.
4. Stadium 3 Pada stadium ini 5-years survival rate-nya sebesar 30-50%.
5. Stadium 4 Pada stadium ini 5-years survival rate-nya sebesar 20-30%. 6. Stadium 5 Pada stadium ini 5-years survival rate-nya sebesar 5-10%.




KANKER VAGINA

Epidemiologi
Jarang terjadi, biasanya diderita oleh wanita berumur 50 tahun ke atas. Insidensi < dari 1 kasus baru per 100.000 populasi wanita setahun.

Patologi
Terbanyak (hampir 99%) adalah squamous cell carcinoma (epidermoid karsinoma), sisanya adenokarsinoma, dan embrional rhabdomiosarkoma (sarkoma botrioides). Tumor primer vagina jauh lebih jarang dibandingkan dengan tumor sekunder yang berasal dari penyebaran jaringan di sekitarnya (serviks uterus atau vulva) dan biasanya terdapat pada wanita usia 50-70 tahun, kecuali sarkoma botrioides pada bayi dan anak-anak. Biasanya lesi muncul pada sepertiga bagian proksimal dinding dinding belakang vagina, yang kemudian akan melibatkan septum rektovaginal. Tumor mulai sebagai lesi ulseratif dengan tepi induratif yang mudah berdarah pada sentuhan.

Tingkatan Pra-Maligna
Sebelum menjadi invasif, lesi itu melalui tingkatan pra-maligna yang idsebut NIV (Neoplasia Intraepitelial Vagina) I, II, III (displasia ringan, sedang, berat) dan KIS (Karsinoma In Situ), yang berlangsung beberapa tahun dan dapat dideteksi awal melalui Pap‟smear atau bilaman perlu biopsi terarah dengan bimbingan kolposkop terhadap „lesi yang mencurigakan. Leukoplakia mukosa vagia dapat dianggap sebagai lesi pra-maligna.

Penyebaran
Penyebaran tumor menuju ke kelenjar getah bening tergantung pada lokasi tumor. Bila proses ganas terdapat pada seprtiga bagian atas vagina, penyebarannya akan terjadi seperti karsinoma serviks; bila berlokasi pada sepertiga bagian distal vagina, penyebarannya akan menyerupai karsinoma vulva.

Pembagian Tingkat Keganasan

Menurut FIGO 1976 Tingkat     Kriteria
0                                               Karsinoma in situ, karsinoma intra epitelial;
I                                                Proses masih terbatas pada dinding vagina;
II                                               Proses sudah meluas sampai jaringan para vaginal,
                                                  tetapi belum mencapai dinding panggul;

III                                              Proses telah meluas ke salah satu / kedua dinding panggul;

IV                                              Proses sudah keluar dari dinding kecil / menginfiltrasi pada mukosa rektum
                                                  / kandung kemih.

Gambaran Klinis dan diagnosis
Karsinoma in situ lebih sering didapat sebagai proses yang multifokal. Ia dapat ditemukan secara bersama-sama dari tumor jenis lain pada bagian lain dari traktus genitalis, atau setelah pembedahan secara radikal pada karsinoma in situ serviks uteri, atau pasca radiasi karsinoma serviks uterus. Adenokarsinoma vagina yang jarang, terjadi berasal dari urethra, kelenjar bartholin, atau metastasis dari karsinoma endometrium/ovarium. Karena dinding vagina begitu tipis, sehingga kebanyakan kanker vagina yang invasif pada saat didiagnosis, ditemukan dalam tingkat II. Penderita dispareuni dan berdarah, kemungkinan ia mengidap tumor ganas ini perlu dipikirkan. Pada tingkat penyakit lebih lanjut dapat ditemukan flour albus, foetor.
Pada pemeriksan in spekulo dapat ditemukan ulkus dengan tepi yang induratif atau pertumbuhan tumor eksofitik seperti bunga kol (cauliflower) yang mudah berdarah pada sentuhan. Biopsi harus dibuat pada daerah yang dicurigai, sehingga bukti histologik dapat menegakkan diagnosis.

Diagnosis dini
Untuk menangkap lesi pramaligna dikerjakan usapan vaginal untuk pemeriksaan sitologi eksfoliatif dengan pengecatan menurut Papanicolaou (Pap smear). Pada pemeriksaan rutin berkala, dilakukan pengambilan bahan dari ekto- dan endoserviks. Kolpomiksrokopi dilakukan untuk mendeteksi dini. Diagnosis karsinoma vagian primer hanya boleh dibuat, setelah dilakukan pemeriksaan secara teliti. Kemungkinan metastasis dari tumor lain dapat disingkirkan. Endometriosis di kavum Douglas, dapat menembus ke bagian atas/ proksimal vagina dengan gambaran klinik menyerupai karsinoma. Dengan biopsi dua kelainan tersebut dapat dibedakan. Untuk metastasis koriokarsinoma di vagina, yang tidak dapat dibiopsi karena akan ada perdarahan banyak yang dapat berakibat fatal, dengan penetapan Beta-HCG (petanda/marker tumor) mudah dibedakan.

Penanganan
Untuk tingkat 0, dapat dilakukan vaginektomi, elektrokoterisasi, bedahkrio (cryo-surgery), penggunaan sitostatika topikal atau sinar laser. Untuk klinik I dan II dilakukan operasi atau penyinaran. Operasi pada tumor di bagian atas vagina sama dengan operasi pada karsinoma serviks uterus, hanya vaginektomi dilakukan lebih luas (>1/2 puncak vagina harus diangkat), sedangkan operasi pada bagian bawah vagina mendektai operasi pada karsinoma vulva. Sehubungan dengan letak kandung kemih atau rektum sangat dekat, menjalarnya proses ke salah satu alat tersebut, kadang-kadang memerlukan pertimabangan eksenterasi panggul posterio/anterior dengan kolostomi dan/atau ureterostomi (ini termasuk operasi onkologik yang canggih, memerlukan keterampilan operator dan seleksi pasien yang ketat).
Radioterapi eksternal dengan sumber Cobalt-60 atau Linac (Linear accelerator) dengan dosis total 4000-6000 rad, sendang penyinaran internal dengan brakiterapi menggunakan sumber radium atau Cesium-137 intrakaviter/intersttial. Kemoterapi dengan peraturan VAC (Vincristine, Actinomisin-D, dan Cytoxan/Endoxan) hanya untuk pengobatan embrional rabdomiosarkoma (sarkoma botrioides) pada anak-anak, yang ternata efektif. Tumor ini berbentuk polipoid seperti anggur yang berasal dari bagian atas vagina dan dapat menonjol keluar sampai di introitus vagina. Penyebarannya secara hematogen ke paru-paru atau tulang.

Prognosis
AKH-5 tahun kurang menggembirakan, berkisar antara 20%-48%.
POLIP SERVIKS
Umumnya bertangkai, berasal dari mucosa intracervikal tapi kadang-kadang dapat pula tumbuh dari daerah portio.
Makroskopis
Dapat tunggal atau multipel dengan ukuran beberapa sentimeter, warna kemerah-merahan dan rapuh. Kadang-kadang tangkainya jadi panjang sampai menonjol dari introitus. Kalau asalnya dari portio konsistensinya lebih keras dan pucat dengan tangkai yang tebal.
Tanda dan Gejala
Sering tidak memberikan gejala apa-apa dan baru diketahui pada pemeriksaan rutin
lainnya. Kalu besar dapat menyebabkan fluor dan perdarahan intermenstrual atau
perdarahan kontak setelah koitus. Mengejan terlalu kuat seperti waktu defekasi dapat pula menyebabkan perdarahan. Seringkali gejala-gejalanya mirip dengan carsinoma pada stadium awal.
Terapi :
- Ekstirpasi (+ curetase)
- Cauterisasi
DAFTAR PUSTAKA

Mamik, Wibowo Arief. Kelangsungan Hidup Kanker Leher Rahim. Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga. 2000.
Riono Yohanes. Kanker Leher Rahim. Dept of Surgery Holywood Hospital. 2000.

Mardjikoen Prastowo. Tumor Ganas Alat Genital. Dalam Ilmu Kandungan cetakan keempat edisi kedua; hal. 367-408. Yayasan Bina Pustaka, Jakarta. 2005.

Chaudhary SBD, Sambandam S; Bhattacharya D, Ganguly SS. A Study of certain risk factors in cases of carcinoma cervix. Medical Journal Armed Forces India. 1989 Apr; 45(2): 89-92. Dept. of Obstetrics and Gynaecology, Armed Forces Medical College, Pune 411 040, India.

Mary Calvagna, MS. Diagnosis of Cervical Cancer. American Cancer Society website. Available at: http://www.cancer.org. Last reviewed April 2007.
Uno T, Itami J, Aruga M, Kotaka K, Fujimoto H, Sato T, Minoura S, Ito H. High dose rate brachytherapy for carcinoma of the cervix: risk factors for late rectal complications. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Feb 1;40(3):615-21. Department of Radiation Therapy and Oncology, International Medical Center, Tokyo, Japan.